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LA MELAGRANA: Punicalagine e Urolitine Bioattivi con effetti benefici

La melagrana

La melagrana è una ricca fonte di polifenoli, composti d’origine naturale che hanno effetti salutari sull’organismo umano, grazie alla loro capacità antiossidante.

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LA MELAGRANA: Punicalagine e Urolitine Bioattivi con effetti benefici sulla salute.

Autori di questo rapporto

Gruppo di Qualità e Sicurezza Alimentare del Dipartimento di Tecnologia Agroalimentare dell’Universidad Miguel Hernández.

Dámaris Girona Ruiz (Tecnico Superiore in Nutrizione e Dietetica) Marina Cano Lamadrid (Dott. Scienza a Tecnologia degli Alimenti)
Ángel A. Carbonell Barrachina (Dott. Chimica)

INDICE

  1. Introduzione di punicalagine
  2. La melagrana come alimento funzionale
  3. Composizione chimica della melagrana
    3.1. Effetti benefici delle punicalagine
  4. Trasformazione della punicalagina in urolitina
    4.1. Effetti benefici delle urolitine
  5. Prodotti con alto contenuto di punicalagina
  6. Notizie digitali sulla melagrana in diverse lingue
  7. Bibliografia
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1. Introduzione di punicalagine

Nella presente monografia si vuol far conoscere al lettore l’ampia varietà di proprietà benefiche con base scientifica che possiede il frutto del melograno, conosciuto per il suo nome scientifico come Punica granatum L. Va risaltata la trasformazione della punicalagina (uno degli ellagitannini, composti fenolici, più importanti in questo frutto, responsabili dell’attività antiossidante) in urolitina, metabolita bioattivo che esercita vari effetti positivi sull’organismo umano. Di seguito si descrivono informazioni aggiornate basate su diversi articoli scientifici recenti, garanzia della veridicità delle proprietà benefiche della melagrana.

2. La melagrana come alimento funzionale

Attualmente, la melagrana può essere considerata un alimento funzionale (AF) poiché è scientificamente provato che, oltre a fornire nutrienti, si tratta di un alimento che produce uno o vari effetti benefici sulle differenti funzioni dell’organismo, migliorando la salute e il benessere umano.

parti-di-melograno

Inoltre, le si attribuisce un ruolo preventivo, riducendo i fattori di rischio di determinate malattie come il cancro alla prostata, il cancro della mammella e l’obesità (Guida degli Alimenti Funzionali, FES-NAD). Il motivo per cui può essere considerata come AF si deve al suo potere antiossidante, da attribuire ai composti polifenolici che si trovano in diverse parti dell’albero (corteccia > fiore > foglie > arillo > seme) (Bruno, 2016). Nell’immagine 1 si mostra in modo dettagliato quali sono i principali componenti di ognuna delle parti del melograno.

3. Composizione chimica della melagrana.

La melagrana è una ricca fonte di polifenoli, composti d’origine naturale che hanno effetti salutari sull’organismo umano, grazie alla loro capacità antiossidante. La punicalagina è l’ellagitannino più rilevante tra i tannini idrolizzabili presenti. Inoltre, contiene acido ellagico e i suoi glicosidi coniugati, glucoside e ramnosio, che formano i tannini idrolizzabili (Immagine 2) (Ismail et al., 2012). Va detto che l’Agenzia Europea per la Sicurezza Alimentare (EFSA) non permette effettuare dichiarazioni sugli effetti benefici dei composti antiossidanti di prodotti a base di melagrana perché c’è bisogno di ulteriori studi clinici per poter stabilire questa relazione.

acido-ellagico-punicalagina

3.1 Effetti benefici delle punicalagine

Da anni vengono realizzati diversi studi sulle capacità antiossidanti e antinfiammatorie che presentano le punicalagine, collegandole alla prevenzione di diverse malattie come il cancro alla prostata, il cancro della mammella e l’obesità (Les et al., 2018) (Immagine 3).

Gli studi scientifici rilevanti che mostrano le proprietà benefiche sono stati realizzati sia in cellule umane che animali in vitro e in vivo.

Ad esempio, recentemente è stato condotto uno studio in vitro sulle cellule del cancro della mammella in cui è stata osservata una diminuzione nella vitalità di queste dopo il trattamento con estratto di melagrana ricco in punicalagine (2.5-25 μl/ml) dopo 48 ore dal suo utilizzo (Banerjee et al., 2012).

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Recentemente si è osservato che le punicalagine non esercitano tale effetto antiossidante in modo diretto, ma agiscono come precursori di diversi composti bioattivi che invece lo esercitano, in particolare le urolitine (González-Sarrías et al., 2017). 4.

4. Trasformazione della punicalagina a urolitina.

I polifenoli ad alto peso molecolare, come la punicalagina, non vengono assorbiti nello stomaco e nell’intestino tenue, raggiungendo il colon in modo quasi inalterato, provocando una modulazione della composizione del microbiota intestinale, popolazione di microrganismi benefici per l’essere umano.

www.gutmicrobiotaforhealth.com

Tali microrganismi, in particolare il genere Gordonibacter e le sue specie urolithinfaciens e pameleae, sono capaci di trasformare la punicalagina e l’acido ellagico della melagrana in urolitine (González-Sarrías et al., 2017).

Il processo inizia con l’ingerimento della punicalagina sotto forma di succo di melagrana concentrato, e/o estratti provenienti dalla corteccia (Fase I). Dopo aver ingerito il prodotto, la punicalagina, in presenza di acido cloridrico nello stomaco, e i diversi microrganismi presenti nell’intestino, si trasformano in acido ellagico (Immagine 4) (Fase II).

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Si susseguono, poi, diverse reazioni chimiche grazie al percorso catabolico di degradazione dell’acido ellagico (presenti in modo naturale nella melagrana e nei suoi derivati, e come prodotto della digestione della punicalagina come abbiamo commentato precedentemente), che danno luogo ai diversi intermedi catabolici fino ad ottenere i metaboliti bioattivi che esercitano l’effetto antiossidante, le urolitine (Espín et al., 2013; García-Villalba et al., 2017) (Fase III).

frutto-di-melograno-microbiotico

Tutti possono formare urolitine?

Dopo aver realizzato uno studio in vivo con persone, è stato evidenziato che non tutti sono capaci di poter formare urolitine dopo aver ingerito ellagitannini (punicalagine) e acido ellagico, indipendentemente dalla quantità ingerita. Come conclusione, si classificarono i soggetti in 3 fenotipi differenti, in base alla loro capacità di poterle formare, indipendentemente dall’età, dal sesso, dall’IMC e dallo stato di salute (Immagine 5).

La differenza risiedeva nello stato in cui si trova il microbiota intestinale, dato che esiste una grande variabilità tra individui con un microbiota intestinale sano e quelli che presentano uno squilibrio di questo. Quindi, a seconda del fenotipo saranno diversi gli effetti sulla salute, dipendendo dal fatto se può esercitare o no il suo ruolo benefico.

Dei 3 metaboliti che si possono formare mediante il microbiota intestinale (Immagine 5), l’Urolitina A è stata quella più rilevata nel sangue e nelle orine, restando persino dopo 4 giorni dall’ingerimento di estratti di melagrana in capsule in una sola dose (1.8 g/dose) (Tomas-Barberan et al., 2014).

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4.1 Effetti benefici delle urolitine

Sono diversi gli effetti benefici delle urolitine sugli organismi delle persone, in particolare l’Urolitina A. Tali benefici sono correlati alla capacità antiossidante che contiene la melagrana.

I) Diabete
II) Cancro
III) Malattie metaboliche e cardiovascolari.

I) Recentemente, uno studio in vivo ha osservato una relazione tra l’urolitina A e la sua capacità di inibire gli enzimi correlati con il metabolismo dei carboidrati come la lipasi e la α-glucosidasi (α-GLU), riuscendo ad inattivarli con una concentrazione di 0,032 mg di urolitina A/ml e 0,015 mg di urolitina A/ml rispettivamente. Come risultato, si è riscontrato un contributo a una diminuzione dell’assorbimento del glucosio nell’apparato digerente, compromettendo il diabete e la prevenzione dell’obesità (Les et al., 2018).

II) È noto che il cancro alla prostata è uno dei tumori più diffusi a livello mondiale tra gli uomini. Recentemente sono stati realizzati diversi studi scientifici per verificare se mediante l’utilizzo di urolitine diminuirebbe l’attività proliferativa di questo tipo di cellule cancerogene. In uno di questi studi realizzati in vitro con due tipi di cellule di cancro alla prostata (LNCaP e DU-145) si è osservato che ad una maggior concentrazione di urolitina A (32.26μM, 35.7μM e 45.5μM) corrispondeva una maggiore inibizione della proliferazione di questo tipo di cellule (Stanisławska, et al., 2018).

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III) Il colesterolo HDL è inversamente correlato con l’insorgenza dell’aterosclerosi. È stato dimostrato che i polifenoli, (inclusi gli ellagitannini), esercitano proprietà antiaterogeniche. L’Urolitina B si forma da questi composti dal microbiota intestinale, e le urolitine potrebbero essere coinvolte negli effetti benefici contro le malattie cardiovascolari in vitro. Recentemente, uno studio ha ricercato l’influenza dell’urolitina B in vari parametri coinvolti nella deposizione della placca lipidica e il trasporto inverso del colesterolo. La conclusione è stata che l’urolitina B diminuisce la deposizione della placca lipidica, e l’urolitina B e il solfato di urolitina B inducono il trasporto inverso del colesterolo influendo nell’espressione di proteine fondamentali di questa via. L’urolitina B rappresenta la base per lo sviluppo di nuovi farmaci per la prevenzione e il trattamento dell’aterosclerosi negli umani (Zhao et al., 2019)

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Va risaltato che tali proprietà benefiche hanno una relazione con i fenotipi menzionati precedentemente, da attribuire a quegli individui sani il cui microbiota intestinale sia capace di formare urolitine, soprattutto del tipo A.

Invece, tutti coloro che non possono crearle non otterranno i benefici di tale componente bioattivo.

Prodotti con alto contenuto di punicalagina.

Per favorire lo sviluppo di urolitine nel nostro organismo bisogna assumere prodotti con un contenuto elevato di questi polifenoli (punicalagina e acido ellagico). Anche se sono necessari ulteriori studi clinici, e a seconda del tipo di fenotipo del consumatore, si può affermare che un’assunzione adeguata di punicalagina corrisponderebbe a 200 mg circa al giorno.

Come indicato nei punti precedenti, il contenuto maggiore di questi composti si trova nella corteccia. Il succo di melagrana derivante da arilli presenta un contenuto notevolmente più basso. Bisognerebbe consumare circa 460 ml al giorno per ottenere la dose indicata di punicalagina. Per quanto riguarda l’utilizzo della buccia in infusioni come quella del “Tè di melagrana”, invece, c’è da dire che il trattamento termico realizzato durante l’elaborazione del tè degrada i composti menzionati, diminuendo il loro contenuto.

Dal 2007 il Gruppo di Qualità e Sicurezza Alimentare del Dipartimento di Tecnologia Agroalimentare dell’Universidad Miguel Hernández ha realizzato numerose analisi sui prodotti a base di melagrana come succhi, estratti, concentrati e integratori alimentari, tutti commercializzati in Spagna e in Europa.

Nella maggior parte dei casi, le dosi consigliate non forniscono una quantità adeguata o sufficiente di punicalagina affinché possano essere considerati alimenti funzionali (Cano-Lamadrid et al., 2017; Cano-Lamadrid et al., 2019). Dato che ci sono sempre eccezioni, tra i diversi prodotti e marche ne risalta uno per il contenuto di punicalagina. Si tratta dell’estratto di melagrana in polvere che la marca Granatum Plus utilizza per realizzare le sue capsule di melagrana “Punicalagina Plus” e il suo succo di melagrana concentrato “Punicalagina 200”. La misurazione di punicalagina per grammo dell’estratto è di 308 milligrammi, essendo questa la misurazione più alta disponibile.

Come suggerimento finale, e sapendo che c’è bisogno di ulteriori studi clinici e che l’Agenzia Europea per la Sicurezza Alimentare autorizzi le dichiarazioni menzionate in questo documento, bisogna leggere sempre l’etichetta dei prodotti per informarsi dell’origine, della lista degli ingredienti, e della loro composizione nutrizionale, includendo la composizione di determinati composti bioattivi, come la punicalagina, nel caso di integratori alimentari.

Notizie digitali sulla melagrana in diverse lingue

Com’è stato osservato durante la raccolta delle informazioni, gli studi sulla melagrana, specialmente sulla punicalagina come precursore delle urolitine e di conseguenza le sue proprietà sane, sono in crescita in tutto il mondo. C’è un blog in cui si raccolgono e aggiornano una gran quantità di interessanti pubblicazioni raccolte da riviste con un elevato rigore scientifico:

https://www.zumodegranada.com

In questa web, e grazie all’Universidad Miguel Hernández de Elche, raccogliamo e traduciamo articoli nuovi che appaiono settimanalmente su Internet e li pubblichiamo nelle diverse lingue.

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In questo blog viene pubblicata sia informazione chiara e comprensibile per il consumatore che altri articoli più tecnici, allegando i link a queste ricerche affinché gli esperti possano ottenere informazioni più approfondite su questi studi e realizzino le proprie valutazioni.

Di seguito vengono mostrate una serie di pubblicazioni recenti sulla punicalagina della melagrana e le urolitine, integrando quanto è stato spiegato durante il libro:

Titolo: Urolithin B Decreases Lipid Plaque Deposition in apoE−/− Mice and Increases Early Stages of Reverse Cholesterol Transport in oxLDL Treated Macrophages Cells. Pubblicato in: Molecular Nutrition Food Research. Data: 2019

Un nuovo candidato per la prevenzione e il trattamento dell’aterosclerosi: l’Urolitina B diminuisce la deposizione della placca lipidica nei topi apoE, aumentando i primi stadi del trasporto inverso del colesterolo nei tori – cellule macrofaghe trattate con LDL.

Il colesterolo HDL è inversamente correlato con l’insorgenza dell’aterosclerosi. È stato dimostrato che i polifenoli, inclusi gli ellagitannini, esercitano proprietà antiaterogeniche. L’Urolitina B si forma a partire da questi composti dal microbiota intestinale, e le urolitine potrebbero essere coinvolte negli effetti benefici contro le malattie cardiovascolari in vitro. Recentemente, uno studio ha ricercato l’influenza dell’urolitina B in vari parametri coinvolti nella deposizione della placca lipidica e il trasporto inverso del colesterolo. La conclusione è stata che l’urolitina B diminuisce la deposizione della placca lipidica, e l’urolitina B e il solfato di urolitina B inducono il trasporto inverso del colesterolo influendo nell’espressione di proteine fondamentali di questa via. L’urolitina B rappresenta la base per lo sviluppo di nuovi farmaci per la prevenzione e il trattamento dell’aterosclerosi negli umani.

Titolo: Pomegranate polyphenols and urolithin A inhibit α-glucosidase, dipeptidyl peptidase-4, lipase, triglyceride accumulation and adipogenesis related genes in 3T3-L1 adipocyte-like cells. Pubblicato in: Journal of Ethnopharmacology. Data: 2018

I polifenoli della melagrana e l’urolitina A inibiscono la α-glucosidasi, dipeptidil peptidasa-4, la lipasi, l’accumulo di trigliceridi 3T3- L1 e i geni relativi all’adipogenesi in cellule simili a adipociti 3T3- L1

I polifenoli della melagrana e l’urolitina A sono composti dall’alta capacità antiossidante che possono esercitare effetti positivi su quelle persone che li ingeriscono e possono trasformarli in urolitine. Il presente articolo parla di tali componenti e dei loro effetti nella prevenzione del diabete e dell’obesità. Sia i polifenoli che l’urolitina sono capaci di inibire enzimi implicati nell’assorbimento del glucosio a livello gastrico e dei trigliceridi, impedendo la comparsa di malattie con disturbi associati al metabolismo.

Titolo: The effects of urolithins on the response of prostate cancer cells to non-steroidal antiandrogen bicatulamide. Pubblicato in: Phytomedicine. Data: 2018

Gli effetti delle urolitine nella risposta delle cellule del cancro alla prostata alla bicalutamida antiandrogena non steroida.

Le urolitine sono composti bioattivi che si sintetizzano attraverso il microbiota intestinale e che posseggono un carattere biologico anticancerogeno. Nel presente studio scientifico si dimostra che le urolitine, soprattutto la A e la B, sono capaci di inibire la crescita delle cellule del cancro alla prostata in vitro, mediante l’utilizzo di due cellule specifiche di CP.

Titolo: Cytotoxicity of pomegranate polyphenolics in breast cancer cells in vitro and vivo: potential role of miRNA-27a and miRNA-155 in cell survival and inflammation. Pubblicato in: Medline Data: 2012.

Citotossicità dei polifenolici della melagrana nelle cellule del tumore alla mammella in vitro e in vivo: ruolo potenziale di miRNA-27a e miRNA-155 nella sopravvivenza e l’infiammazione cellulare.

Il presente studio tratta del ruolo antinfiammatorio e citotossico degli estratti della melagrana, per osservare se questi portano a un’inibizione della crescita, in vivo e in vitro, delle cellule del tumore alla mammella e delle normali cellule delle mammella, dimostrando che veniva prodotto tale effetto nelle prime ma non nelle seconde, oltre a produrre l’espressione di un repressore trascrizionale ZBTB10.

Titolo: Biological Significance of Urolithins, the Gut Microbial Ellagic Acid-Derived Metabolites: The Evidence So Far. Pubblicato in: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. Data: 2013

Significato biologico delle Urolitine, e metaboliti derivati dall’acido ellagico a partire del microbiota intestinale.

I benefici per la salute attribuiti alla melagrana sono stati associati al suo alto contenuto in polifenoli, in particolare ellagitannini. Tuttavia, la biodisponibilità di questi composti è molto bassa. Queste molecole subiscono un metabolismo esteso da parte del microbiota intestinale per produrre urolitine che si assorbono molto meglio. Le urolitine circolano nel plasma come coniugati glucoronici e solfato nelle concentrazioni nel rango da 0,2 a 20 μM. Quindi, è ipotizzabile che gli effetti sulla salute dei prodotti che contengono ellagitannini possano essere associati con queste urolitine prodotte dall’intestino, e quindi la valutazione degli effetti biologici di questi metaboliti è essenziale. Studi recenti, nella maggior parte basati in prove in vitro, hanno dimostrato evidenze preliminari degli effetti antinfiammatori, anticancerogeni, antinflativo, antiossidanti e antimicrobiani delle urolitine, il ché conferma il loro possibile contributo agli effetti sulla salute attribuiti agli alimenti ricchi in melagrana e elgantanina. Il numero di studi in vivo è ancora limitato, ma mostrano effetti preventivi delle urolitine nell’intestino e l’infiammazione sistemica che promuovono la ricerca aggiuntiva. Sia gli studi in vivo che quelli meccanici sono necessari per chiarire gli effetti sulla salute di questi metaboliti. Si deve fare attenzione nel progettare questi studi meccanici per usare i metaboliti fisiologicamente rilevanti (urolitine in modelli intestinali e i suoi derivati coniugati in modelli sistemici) in concentrazioni che possono raggiungersi in vivo.

Titolo: Urolithin A Is a Dietary Microbiota-Derived Human Aryl Hydro-carbon Receptor Antagonist Pubblicato in: Metabolites. Data: 2018

L’urolitina A è un antagonista dell’idrocarburo del microbiota dietetico

Le urolitine (ad esempio, UroA e B) sono metaboliti derivati dal microbiota intestinale del polifenolo acido ellagico naturale. Alle urolitine si associano diversi benefici per la salute, inclusa l’attenuazione della segnalazione infiammatoria, gli effetti anticancerogeni e la repressione dell’accumulo di lipidi. I meccanismi molecolari alla base degli effetti benefici delle urolitine non sono ancora chiari. La nostra ipotesi è che alcuni dei benefici per la salute umana delle urolitine sono moderati dal ricettore di idrocarburi dell’arillo (AHR). Utilizzando un sistema informativo basato sulle cellule, abbiamo provato le urolitine per determinare la capacità di modulare l’attività della AHR. Qui identifichiamo UroA come il primo antagonista dell’AHR selettivo umano derivato dalla dieta e prodotto dal microbiota intestinale attraverso il metabolismo di molteplici passi. Inoltre, l’attività antinfiammatoria dell’UroA precedentemente citata può essere mediata, almeno in parte, attraverso la AHR.

Titolo: Improvements in Metabolic Health with Consumption of Ellagic Acid and Subsequent Conversion into Urolithins: Evidence and Mechanisms. Pubblicato in: Advances in Nutrition Data: 2016

Miglioramento della salute metabolica per il consumo di acido ellagico come conseguenza della conversione a urolitine: prove e maccanismi.

L’acido ellagico è stato studiato esaustivamente per la sua azione antiproliferativa in alcuni tumori, insieme ai suoi effetti antinfiammatori.  Attualmente, diverse prove scientifiche suggeriscono che l’ingerimento di acido ellagico presente nella melagrana e in altri alimenti è efficace per attenuare l’obesità e migliorare le complicazioni metaboliche dovute all’obesità, come la resistenza all’insulina, il diabete di tipo 2, la malattia del fegato grasso non alcolico e l’aterosclerosi. In questa revisione, si riassume come l’ingerimento regola il metabolismo dei lipidi in vitro e in vivo, e delinea i meccanismi potenziali d’azione nelle complicazioni metaboliche mediate dall’obesità. Analizziamo anche com’è un effettore epigenetico, oltre a un modulatore del microbiota intestinale, il ché suggerisce che può esercitare uno spettro più ampio di benefici per la salute rispetto a quelli dimostrati fino ad oggi. Per cui, questa revisione vuole suggerire i possibili benefici metabolici del consumo di frutta e frutta secca che contengono acido ellagico contro le malattie associate all’obesità.

Bibliografía

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