Francisco A. Tomás-Barberán, Dr. en Farmacia por la Universidad de Valencia. Profesor de Investigación del CSIC en el Centro de Edafología y Biología Aplicada del Segura de Murcia CEBAS-CSIC, Murcia.
Resumen
Las granadas han sido objeto de una intensa investigación durante los últimos diez años. Mucho de este trabajo ha ido dirigido a conocer las propiedades de la granada en la salud. Las granadas son ricas en diferentes sustancias fitoquímicas como los elagitaninos (punicalaginas), antocianinas, y glicósidos de ácido elágico, y también una menor cantidad de proantocianidinas.
Las semillas contienen lípidos de estructuras interesantes, y el fruto muestra una composición de carbohidratos y ácidos orgánicos característica. Diferentes actividades biológicas se han asociado al consumo de granadas, incluyendo beneficios en la salud vascular, salud intestinal, cáncer y enfermedades neurodegenerativas.
Los constituyentes de la granada responsables de los beneficios sobre la salud observados en animales y en estudios de intervención en humanos permanecen sin ser descubiertos. La alta actividad antioxidante in vitro de los elagitaninos hizo pensar que estas sustancias pudieran ser responsables al menos en parte.
Estudios de biodisponibilidad, sin embargo, indican que éstos no son absorbidos, y que son metabolizados por la microflora del colon para dar urolitinas, habiendo sugerido que estos metabolitos, que son biodisponibles, pudieran ser los responsables de los efectos beneficiosos observados.
La actual explosión de interés científico por la granada como producto nutricional y medicinal, se puede poner de manifiesto efectuando una búsqueda en las bases de datos. Una búsqueda en ISI Web of Knowledge desde el 2000 hasta la actualidad revela que se han publicado casi 1500 nuevos trabajos científicos relacionados con la granada y muchos de ellos sobre sus efectos en la salud.
En el periodo que cubría desde 1950 hasta 1999 tan solo se habían registrado 25 publicaciones sobre este tema. Este interés ha sido alentado por los estudios llevados a cabo alrededor del año 2000 en los que se demostró la extraordinaria actividad antioxidante del zumo de granada , y por el desarrollo paralelo de una industria floreciente de elaboración de zumo de granada en Estados Unidos, y de semillas de granada listas para su consumo en Estados Unidos, Europa, y también en España.
Igualmente se han establecido diferentes empresas en varios países dedicadas a la preparación de extractos de granada, aprovechando los resultados de las investigaciones que apoyan las propiedades terapéuticas de la misma. En España, los frutos de granada se han comercializado principalmente en fresco, para la exportación a diferentes países europeos aunque también hay iniciativas para elaboración de zumos y semillas de granada, encontrándose algunos de ellos ya en el mercado. Las empresas de preparación de extractos también han proliferado en nuestro país y se encuentran en el mercado diferentes extractos.
La granada tiene una reconocida reputación por sus usos medicinales y etnobotánicos Plinio el viejo (23-79 DC) conocía a la granada como Malum punicum (la manzana de Cartago) y escribió sobre ella y sus propiedades medicinales en su Historia Naturalis. En la medicina Ayurvédica, la granada es considerada en si misma una farmacia.
Preparaciones de diferentes partes de la planta, hojas, zumo del fruto, corteza de fruto y corteza y madera del tallo, han sido utilizadas para numerosos propósitos, entre los que los remedios gastroenterológicos son los más importantes. Dioscorides describe algunos de éstos: indicando que el zumo de las semillas prensadas, fermentado y mezclado con miel, es bueno para las úlceras de la boca y los genitales. La decocción de las raíces sirve para expulsar las tenias.
La decocción de las flores se emplea para evitar las dolencias de las encías. Para la diarrea se emplean las decocciones de la raíz y su corteza. Hipócrates prescribía las semillas y la corteza de la granada para prevenir la concepción. Textos médicos de aquella época indican que también eran utilizadas como pesario.
La cáscara de la granada contiene un gran porcentaje de taninos que hace que se emplee tanto en medicina como en la industria del curtido de pieles, particularmente para hacer pieles en Marruecos. También se emplea en Túnez la corteza de la granada para teñir de amarillo tejidos y otras fibras. El zumo se emplea como antiséptico cuando se aplica a las heridas.
La Granada también tiene grandes aplicaciones como alimento. El zumo de granada es una bebida muy popular en Oriente Medio y es muy utilizado en la cocina Siria, Iraní e Hindú. El jarabe de granadina es un zumo concentrado y azucarado que se emplea para hacer cocktails. Antes de que llegara el tomate a Oriente Medio, la granadina era utilizada en muchos platos Persas y puede encontrase todavía en recetas tradicionales. Las semillas desecadas se emplean como especia, en la cocina Hindú y Pakistaní recibiendo el nombre de anardana. El zumo de granada comienza a comercializarse ampliamente en los EEUU a partir de 2004. Allí ha constituido un tremendo éxito comercial que ha hecho que se haya multiplicado por 40 la superficie de cultivo dedicada a este fruto en California (unas 18.000 hectáreas). El zumo de granada se comercializa refrigerado y como un producto de gran calidad. También se ha multiplicado la producción y comercialización de las semillas de granada listas para su consumo, un té de granada elaborado con el marco que queda tras la extracción del zumo, y diferentes extractos dirigidos al mercado nutracéutico.
¿Qué contiene la granada que pueda ser responsable de sus propiedades medicinales?
La granada es una buena fuente de vitamina C y ácido fólico. Pero lo más característico de la misma es su alto contenido en polifenoles. Los más abundantes son los taninos hidrolizables, particularmente las punicalaginas, cuyo contenido se han correlacionado con el alto poder antioxidante de la granada.
El zumo obtenido de los arilos de la Granada contiene además antocianinas, ácido elágico, gálico y cafeico, y taninos hodrolizables, tanto elagitaninos como galotaninos. Las membranas del fruto, pero no el zumo, contienen catequina y epigalocatequina, unos de los principales antioxidantes del té verde y del cacao. También contiene una gran cantidad de minerales, particularmente hierro, y aminoácidos.
El aceite obtenido de las semillas contiene un 95% de ácido punícico, además de otros ácidos grasos, elágico y esteroles. La mayoría de los estudios parecen indicar que los constituyentes responsables de las principales actividades de la granada son el ácido elágico y los elagitaninos como la punicalagina, y el ácido punícico.
El objetivo de muchos estudios ha sido identificar los constituyentes terapéuticos de la granada. El ácido elágico, también presente en muchas plantas leñosas y en alimentos como las fresas, frambuesas y nueces, muestra potentes actividades anticarcinogénicas y antioxidantes, lo que ha hecho que se haya encontrado al frente de los estudios de la actividad biológica de las granadas.
Diferentes estudios an demostrado que la Granada posee importantes efectos frente al cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las neurodegenerativas.
Respecto al cáncer la granada ha mostrado efectos prometedores frente al cáncer de próstata, el de mama, el de pulmón y el de colon. Los extractos de granada tienen un efecto antiproliferativo frente a células agresivas de carcinoma de próstata con una inhibición del crecimiento celular dependiente de la dosis.
También el suministro oral de extractos de polifenoles de granada disminuyó significativamente la progresión de células tumorales de próstata humano implantadas en ratones. Además, esta inhibición del crecimiento se acompañó de una disminución de los niveles plasmáticos de PSA, el conocido marcador sérico de diagnóstico de la enfermedad, que se asocia a la presencia y progresión de células de cáncer de próstata en humanos. El elágico y el punícico, dos constituyentes de la granada, inhiben in vitro el desarrollo de células de cáncer de próstata cuando se ensayan de manera individual, incrementándose la actividad de forma sinérgica cuando se ensayan mezclas de los mismos.
Un estudio clínico de Fase II recientemente concluido ha demostrado que pacientes con cáncer de próstata recurrente fueron tratados con zumo de granada diariamente y el tiempo de duplicación de los niveles de PSA se retrasó de forma significativa.
A pesar de los avances recientes en quimioterapia y radioterapia, la severa morbilidad del cáncer de pulmón y la baja supervivencia tras cinco años del diagnóstico no han mejorado. La quimioprevención es por tanto una estrategia lógica y obvia para ayudar a disminuir la incidencia y los efectos de la enfermedad. Se ha observado que los extractos de granada disminuyen la viabilidad de las células de cáncer de pulmón sin tener ningún efecto en células bronquiales normales.
Basados en estos estudios in vitro se ha llevado a cabo un estudio en un modelo murino de cáncer de pulmón en el que se implantaban células de cáncer de pulmón humanas en ratones, observándose un efecto significativo de disminución de la progresión del crecimiento del tumor. También se estudió el efecto del consumo oral de extractos de granada sobre el desarrollo de tumores de pulmón en ratones. El tratamiento con granada resultó ser efectivo reduciendo los marcadores de angiogénesis asociados a tumores en los pulmones. Estos estudios han demostrado que los extractos de granada inhiben la tumorigénesis pulmonar afectando a muchas rutas de señalización en el modelo murino y merecerían ser considerados para el desarrollo de un agente potencialmente quimiopreventivo frente a cáncer de pulmón humano.
En la lucha contra el cáncer de mama la inhibición de la angiogénesis incide en la disminución de la formación de nuevos haces vasculares que irriguen el tumor. El potencial anti-angiogénico de la granada se ha estudiado en varias ocasiones. Se ha evaluado in vitro en diferentes líneas celulares de cáncer de mama humano mostrando en todos los casos un potencial significativo para la represión de la angiogénesis.
Los constituyentes fitoquímicos de la granada han mostrado también efectos inhibidores de la proliferación de células de cáncer de colon induciendo además apoptosis a través de la modulación de factores de transcripción y proteínas de señalización. El efecto del zumo de granada fue superior al mostrado por constituyentes aislados sugiriendo un efecto sinérgico y de acción múltiple. Además la apoptosis producida por los extractos de granada en células de cáncer de colon no se observó en células de colon normales.
La granada también ha demostrado una gran actividad frente al desarrollo de enfermedades cardiovasculares. El Profesor Aviram y su grupo en Israel han demostrado que el zumo de granada muestra protección frente a enfermedades cardiovasculares disminuyendo factores de riesgo como son la hipertensión, la agregación plaquetaria, y mejorando los perfiles lipídicos plasmáticos y el estrés oxidativo. La ingesta de un suplemento de zumo de granada durante tres años a pacientes con estenosis de la arteria carótida, condujo a una disminución del tamaño de la lesión, y los autores atribuyeron estos efectos al potente carácter antioxidante del zumo de granada. También redujo la presión sanguínea sistólica de pacientes con estenosis arterial tras un año de ingesta. En contraste, no se observó ningún efecto en la presión diastólica. Los niveles séricos del enzima convertidor de la angiotensina, que se asocian a una mayor presión arterial, se disminuyeron significativamente tras la ingesta de zumo de granada.
Los autores de este estudio sugirieron que este efecto podía deberse a los antioxidantes del zumo de granada, tales como los taninos complejos, ya que éstos son capaces de inhibir el enzima convertidor de la angiotensina. Sin embargo, estos resultados hay que tomarlos con precaución, pues una publicación reciente ha asociado el desarrollo de rabdomiolisis con el consumo de granada en pacientes tratados con estatinas debido a un efecto colateral sobre Citocromo P-450. Un paciente tratado con estatinas leyó un artículo sobre las propiedades antioxidantes del zumo de granada y sus beneficios para la salud y decidió empezar a consumirlo. Tras tres semanas, el paciente fue hospitalizado con dolores musculares, malestar general orina oscurecida, y niveles séricos de creatinina kinasa elevados. Cuando se suprimieron las estatinas y el zumo de granada, los niveles de creatinina kinasa disminuyeron paulatinamente hasta alcanzar niveles normales tras diez días. Este informe sugiere que el zumo de granada inhibe los enzimas citocromo P-450 intestinales, y por tanto interfieren con el metabolismo de la estatinas, aumentando su absorción.
Las plaquetas circulantes juegan un papel muy importante en el desarrollo de la arteriosclerosis, y una agregación plaquetaria elevada se asocia a una mayor aterogenicidad. Además, la activación plaquetaria se ha asociado con el estrés oxidativo. Tras dos semanas de ingesta de zumo de granada se observó una reducción significativa de la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Los autores de este estudio asociaron los efectos observados a la interacción de los constituyentes del zumo de granada con los receptores del colágeno de la superficie de las plaquetas, y por tanto la capacidad del zumo de granada para reducir la agregación plaquetaria en humanos se asoció a un efecto directo del zumo, aunque también pudiera ser debido a las propiedades antioxidantes del zumo de granada que pueden atenuar la agregación plaquetaria inducida por el estrés oxidativo.
También se ha propuesto que los polifenoles del zumo de granada pueden proteger el LDL frente a la oxidación mediada por las células, mediante interacción directa de los polifenoles con la lipoproteína o mediante efectos indirectos a través de la acumulación de polifenoles en los macrófagos arteriales.
En relación con las enfermedades neurodegenerativas. Un estudio con ratones ha demostrado que el suministro de zumo de granada como suplemento dietético en madres gestantes, es neuroprotector en un modelo de isquemia hipóxica neonatal de daño cerebral. Igualmente han mostrado resultados muy esperanzadores en modelos de enfermedad de Alzheimer habiéndose asociado estos efectos al alto contenido en polifenoles. Para comprender la actividad biológica de los principios activos de la granada es necesario conocer su Biodisponibilidad y Farmacocinética. Estudios llevados a cabo en la Universidad de California Los Angeles, han detectado la presencia de ácido elágico en plasma tras una hora de la ingesta de zumo de granada. Nuestro grupo del CEBAS-CSIC fue pionero en demostrar en humanos la transformación de los elagitaninos de la granada en elágico y éste, que es pobremente absorbido, es transformado por la microbiota del colon en urolitinas, unos metabolitos de degradación del elágico. Estas urolitinas son relativamente mucho más absorbibles que sus precursores y persisten en orina hasta 4 días después de la ingesta sugiriendo una importante circulación entero-hepática, lo que las hace unos buenos candidatos para explicar los efectos sobre la salud asociados al consumo de granada.
¿Cuáles son los Mecanismos de acción de los constituyentes de la granada?
Aunque las granadas tienen un amplio rango de efectos terapéuticos atribuibles a varios mecanismos, la mayor parte de las investigaciones se han dirigido a sus propiedades antioxidantes, anticarcinogénicas y anti-inflamatorias. Los primeros son los Mecanismos Antioxidantes Nuestro estudio llevado a cabo en la Universidad de California Davis, con el profesor del Kader, demostró que utilizando diferentes metodologías de evaluación de la actividad antioxidante ‘in vitro’, el zumo de granada tenía una actividad entre dos y tres veces superior a la que mostraban el vino tinto y el té verde.
Los extractos de granada también se han mostrado eficaces neutralizando los radicales libres y disminuyendo el estrés oxidativo en macrófagos y en modelos de oxidación lipídica en animales de experimentación mostrando también un aumento en la capacidad antioxidante del plasma en ancianos. Estudios en ratas y ratones han confirmado las propiedades antioxidantes de diferentes extractos de granada, mostrando reducciones significativas del estrés oxidativo en macrófagos peritoneales de ratón, y del contenido celular de peróxidos lipídicos y un aumento en los niveles de glutatión reducido.
Algunas investigaciones en humamos han demostrado que el zumo de granada tiene una capacidad antioxidante in vivo superior a la del zumo de manzana, observándose un incremento de la capacidad antioxidante del plasma en voluntarios seniles. Sin embargo, existen otros muchos estudios en los que el consumo del zumo de granada no producía ningún efecto en la capacidad antioxidante del plasma ni en el estrés oxidativo de pacientes con enfermedades que cursan con un elevado estrés oxidativo. De entre ellos queremos destacar el que hemos llevado a cabo en colaboración con el Servicio de Análisis y el Servicio de Neumología del Hospital Virgen de la Arrixaca en el que se evaluó el efecto del zumo de granada sobre pacientes de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, sin observar ningún efecto sobre la capacidad antioxidante de los voluntarios, ni sobre la sintomatología del estrés oxidativo. Esto se podría asociar a la escasa biodisponibilidad de los antioxidantes de la granada. En relación con los Mecanismos anticarcinogénicos.
Estudios con diferentes tipos de líneas celulares de carcinomas humanos han demostrado que los extractos de granada inhiben la proliferación y el carácter invasor de las células, y causan la disrupción celular y apoptosis inhibiendo el desarrollo del tumor. Muchos de estos estudios, sin embargo, no han tenido en cuenta la biodisponibilidad y el metabolismo de los principios activos contenidos en los diferentes extractos de granada, lo que hace que mantengamos serias dudas sobre su utilidad real ‘in vivo’ salvo en aquellos tumores asociados al tracto gastrointestinal.
Otros estudios también indican que los constituyentes de la granada inhiben la angiogénesis mediante una represión del factor de crecimiento vascular endotelial en células de cáncer de mama MCF-7 y en líneas celulares de endotelio de la vena umbilical. En relación con los Mecanismos anti-inflamatorios Algunos extractos de granada, particularmente el de las semillas prensadas en frío, inhiben la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa in vitro. La ciclooxigenasa es un enzima muy importante en la conversión de ácido araquinónico en prostaglandinas, unos importantes mediadores de la inflamación, y fue inhibida significativamente por los extractos de la granada. La lipooxigenasa media en la transformación del aráquidónico en leucotrienos, otros mediadores de la inflamación, y también se inhiben por los extractos de semillas de granada.
En Conclusión
La granada es un fruto muy antiguo con un historial médico muy ilustre. Sin embargo hasta hace muy poco no se ha reconocido la importancia de la fase lipídica de la semilla. Estudios recientes han comenzado a sugerir posibles interacciones sinérgicas entre las fases acuosa y lipídica del fruto, y entre los diferentes constituyentes químicos particularmente los polifenoles.
Aunque es necesario profundizar en el conocimiento de los constituyentes químicos y las actividades terapéuticas de la granada, todo parece indicar que estemos en los comienzos del reconocimiento de éste fruto en la quimioprevención y quimioterapia del cáncer, principalmente derivados de sus propiedades anti-inflamatorias. Estudios clínicos del papel de la granada en la inflamación son todavía inexistentes.
Una gran parte de las investigaciones llevadas a cabo desde el año 2000 se ha dirigido a la actividad antioxidante de diferentes partes del granado. Sin embargo, la relación de esta actividad con la salud no ha podido establecerse, de forma que una extrapolación directa de estos resultados con recomendaciones médicas es todavía prematura.
En resumen, se podría decir que los estudios mencionados, aunque son interesantes y abren expectativas, dejan muchos puntos sin resolver. Aunque de forma no concluyente, estos estudios sugieren la necesidad de estudios posteriores, incluyendo ensayos clínicos de productos farmacéuticos diseñados apropiadamente. Las interacciones entre la granada y los principios activos de los medicamentos es también in tema de gran interés. Es muy probable que mucha más investigación sobre la granada continúe durante los próximos años, ya que la comunidad médica y los consumidores siguen mostrando un interés renovado en la granada como un agente terapéutico.
Bibliografía seleccionada
• Aviram, M., Dornfeld, L., Rosenblat, M., Volkova, N., Kaplan, M., Coleman, R., Hayek, T., Presser, D., Fuhrman, B.,. Pomegranate juice consumption reduces oxidative stress, atherogenic modifications to LDL, and platelet aggregation: studies in humans and in atherosclerotic apolipoprotein E-deficient mice. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 71, 1062-1076.
• Cerdá, B.; Llorach, R.; Cerón, J.J.; Espín, J.C.; Tomás-Barberán, F.A. ”Evaluation of the bioavailability and metabolism in the rat of punicalagin, and antioxidant polyphenol of pomegranate juice”, Eur. J. Nutrition., 2003, 42: 18-28.
• Cerdá, B.; Espín, J.C.; Parra, S.; Martínez, P.; Tomás-Barberán, F.A. ‘The potent in vitro antioxidant ellagitannins from pomegranate juice are metabolized into bioavailable but poor antioxidant hydroxy-6H dibenzopyran-6-one derivatives by the colonic microflora in healthy humans’, Eur. J. Nutr. 2004, 43: 205-220.
• Gil, M.I.; Tomás-Barberán, F.A., Hess-Pierce, B.; Holcroft, D.M., Kader, A.A. Antioxidant activity of pomegranate juice and its relationship with phenolic composition and processing. J. Agric. Food Chemistry,.2000, 48, 4581-4589
• Larrosa, M.; García-Conesa, M.T.; Espín, J.C.; Tomás-Barberán, F.A. Ellagitannins, Ellagic acid and Vacular Health. J. Mol. Asp. Med. 2010, en prensa.
• Pantuck, A.J.; Leppert, J.T.; Zomoridian, N.; Aronson, W.; Hong, J.; Barnard, R.J.; Seeram, N.P.; Liker, H.; Wang, H.J.; Elashoff, R.; Heber, D.; Aviram, M.; Ignarro, L., Belldegrun, A. Phase II study of pomegranate juice for men with rising prostate-specific antigen following surgery or radiation for prostate cancer. Clin. Cancer Res. 2006, 12, 4018-4026.
